誰第一個完成胰島素合成

 　　1963年底，美國Katsoyannis實驗室宣布他們已合成具胰島素活性的物質(zhì)。

　　1964年前后，德國Zahn實驗室宣布自己完成了胰島素的全合成。

　　1965年9月17日，我國科學(xué)家初次得到人工胰島素結(jié)晶。

　　自然科學(xué)不象社會科學(xué)，不能只宣布一個結(jié)論，得發(fā)表文章談關(guān)鍵問題是怎么解決的。

　　我們做得最仔細(xì)，我們的證據(jù)最強(qiáng)，我們最早發(fā)表全合成論文。我們確實可以毫不猶豫、當(dāng)之無愧地光榮宣稱：我國在世界上第一次人工合成了胰島素!

　　但Katsoyannis等人也的確有資格不服氣，因為他們基本上是個人單獨研究，而我們動用了全國的力量。

　　9月17日馬上就要到了，37年前，也即1965年的這一天，中國科學(xué)家極其興奮地拿到了人工胰島素的結(jié)晶。一年多以后，在毛澤東生日的第二天，《人民日報》發(fā)表社論，宣布“我國在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。為什么在胰島素前面要加“結(jié)晶”兩字?是不是我們底氣不足，不敢宣稱是自己最早合成了胰島素?

　　德、美都說自己是No.1

　　帶著這個問題，記者咨詢了多位參與了此項工作的科學(xué)家。當(dāng)年領(lǐng)導(dǎo)過胰島素拆、合工作的鄒承魯院士說：

　　“這是因為德國科學(xué)家在較早的時候，大概是1963、1964年吧，發(fā)表了一個簡報，說他們已經(jīng)合成了。但他們沒有純化，沒有結(jié)晶，所以我們加了‘結(jié)晶’二字以示區(qū)別”。

　　德國的相關(guān)研究由亞琛羊毛研究所(Deutsches Wollfforschungs Institute, Aachen)的Helmut Zahn教授領(lǐng)導(dǎo)。據(jù)其學(xué)生Dieter Brandenburg回憶，他們“在1962年時合成了胰島素的A鏈，1963年時合成了胰島素B鏈，1963年快結(jié)束時把人工A、B鏈結(jié)合了起來”。同年12月，他們在《環(huán)境保護(hù)報》(Zeitschrift Für Natürschung)上發(fā)表了一條短訊，宣布自己完成了羊胰島素的全合成。1964年7月3日，Zahn 在哥廷根舉行的馬克斯-普朗克分子生物學(xué)討論會上發(fā)表演說，宣布了同樣的消息。該消息被收錄入1965年的《生物化學(xué)年鑒》(Annual Review of Biochemistry)，被認(rèn)為是1964年多肽和蛋白質(zhì)合成領(lǐng)域最重要的成就。1964年7月底，他們在紐約舉行的第六屆國際生化大會上又宣布了這個消息。但他們所得產(chǎn)物生物活性很低，只有0.2-1%。

　　在1965年前宣布自己已完成胰島素合成的還不止德國一家。美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系的的Panayotis G. Katsoyannis副教授也于1963年11月25日在哈佛大學(xué)舉行的蛋白質(zhì)基金科學(xué)發(fā)布會上宣布他已合成具有胰島素活性的物質(zhì)。他沒有說出活性比的具體數(shù)值，甚至也沒有說出活性比的級別，因為相關(guān)測定還正在多倫多進(jìn)行，有關(guān)數(shù)據(jù)還根本沒有得出。他還于1964年在倫敦一國際研討會上宣布了同樣的消息。

　　我們才是真正的贏家

　　從宣布的時間上看，似乎是美國、德國的科學(xué)家最早完成了胰島素的合成。但我國的相關(guān)科學(xué)家完全不同意這種提法。在胰島素拆、合工作中有重大貢獻(xiàn)的杜雨蒼研究員說：

　　“美國人……開記者招待會，說自己已經(jīng)合成了胰島素，我們拿他發(fā)表的文章一看，他根本連大肽的合成都沒有完成，他哪里來的胰島素?A、B鏈都還沒有，他拿什么連……關(guān)鍵性的文章沒有發(fā)表，他前面說的話是沒有什么根據(jù)的。自然科學(xué)不象社會科學(xué)，不能光講我想什么什么，我有一個什么觀點，把一個結(jié)論、一個看法發(fā)表就可以了,不能向媒體宣布一個消息就算完成了。自然科學(xué)不是這樣的……必須要談關(guān)鍵問題是怎么解決的，必須要有一篇一篇正式的論文發(fā)表……從后來的工作來看，許多關(guān)鍵大肽的合成他后來還是做了，而且用的是我們的方法。他用我們的方法來做，做出來了，有一定的活力，但那是以后的事。”

　　鄒承魯院士也說：

　　“退一步講，就算那時他做出來了，他也沒有正式發(fā)表論文，而國際上是以發(fā)表論文為準(zhǔn)啊。”

　　其實從宣布時間上看，我國也沒落后于美、德兩國，因為我國早在1960年就已經(jīng)宣布過胰島素合成的完成。據(jù)中科院上海生化所相關(guān)檔案記載，1960年4月28日，復(fù)旦大學(xué)生物系有關(guān)實驗室就曾聲稱自己已經(jīng)合成了人工胰島素。這項“成就”很快引來了全國各地大批參觀者，并被拍成電影放映。對此工作頗有研究的美國學(xué)者Wai-ling Vivian Tsui還介紹說，沒過多久，上海市市長在上海市最大的公共集會場所——人民廣場——向人們宣布了這項“成就”。

　　當(dāng)然，復(fù)旦大學(xué)生物系當(dāng)時并沒有真正成功，他們的檢測方法不正確，同年6月底科學(xué)院的有關(guān)專家就指出了這點。

　　雖然在檢測產(chǎn)物的活性時并沒有犯和復(fù)旦大學(xué)生物系相同的錯誤，但德、美兩國的相關(guān)實驗室也很難說自己真正成功了。他們的產(chǎn)物未能提純，不能結(jié)晶，檢測到的活性極低，實驗過程可重復(fù)性極差——他們自己也難以重復(fù)，所以在宣布之后還在更換合成路徑。

　　但我們也不能走到另一個極端，說他們當(dāng)時是在講假話，至多只能說他們有點魯莽。他們之所以這么做，確實是因為合成胰島素的難度太大，在判斷是否完成了合成方面確實存在相當(dāng)大的困難;同時各國實驗室間的競爭太激烈，發(fā)表時間稍微推遲一點，就可能落到別國的后面。

　　我們在這方面是吃了大虧的。由于當(dāng)時我國特別強(qiáng)調(diào)原創(chuàng)性研究必須對外保密，強(qiáng)調(diào)一定要盡力保證是我們國家的科學(xué)家最先得到研究的最終成果，所以我國科學(xué)家沒能在1959年及時發(fā)表天然胰島素A、B鏈的拆開、重新合成胰島素、產(chǎn)物的結(jié)晶等重要階段性成果，結(jié)果別國科學(xué)家在我們之前發(fā)表了相同或類似的成果，把優(yōu)先權(quán)和相應(yīng)的榮譽(yù)搶了過去——A、B鏈的拆開由Bailey于1959年在美國《生化雜志》(J.B.C.)上最先發(fā)表;重合成由加拿大科學(xué)家Dixon和Wardlaw于1960年在《自然》(Nature)雜志上最先發(fā)表;美國科學(xué)家C. B. Anfinsen等人于1960年發(fā)表了一項與天然胰島素拆、合、重結(jié)晶類似的、相對而言較為簡單的工作，即核糖核酸酶的二硫鍵的拆開和重新連接恢復(fù)酶活性因此而獲得了1972年的諾貝爾化學(xué)獎。

　　但在胰島素合成的最后沖刺階段我們還是取得了勝利。這點國際上確實是承認(rèn)的。據(jù)B鏈合成功臣龔岳亭院士回憶，在1966年4月舉行的華沙歐洲生化學(xué)會聯(lián)合會議上，我國的人工合成胰島素工作成了參加會議的科學(xué)家們的中心話題，“美、英、法、意、荷、比、挪威、瑞典、芬蘭、奧地利等國的著名科學(xué)家都祝賀我們?nèi)〉昧藗ゴ蟪晒?rdquo; 時隔不久，瑞典皇家科學(xué)院諾貝爾獎評審委員會化學(xué)組主席A.Tiselius教授來到中國參觀了中科院生物化學(xué)研究所，對在場的中國科學(xué)家說：“你們第一次人工合成胰島素十分令人振奮，向你們祝賀。美國、瑞士等在多肽合成方面有經(jīng)驗的科學(xué)家未能合成它，但你們在沒有這方面專長人員和沒有豐富經(jīng)驗的情況下第一次合成了它，使我很驚訝。”據(jù)鄒承魯院士回憶，Zahn教授本人曾當(dāng)面向我國相關(guān)科學(xué)家承認(rèn)是我們?nèi)〉昧诉@場國際競賽的勝利。不但如此，“他還多次在國外公開場合也這么說”。美國的科學(xué)界也承認(rèn)中國科學(xué)家是這場競賽的贏家，他們在1966年7月的《科學(xué)》(Science)雜志上載有數(shù)頁長的評論，介紹中國人工合成胰島素領(lǐng)先于美、德兩國這件事。

　　但Katsoyannis一直不承認(rèn)是最后的勝利者是中國人。他確實承認(rèn)自己在結(jié)晶工作上落后于中國的競爭者，可他同時認(rèn)為結(jié)晶不過是“糕點上的糖霜”，對于確定產(chǎn)物的身份并不關(guān)鍵。他本來可以做，事實上在1966年也確實做出來了，但覺得這種工作不過“按菜譜烹飪”，沒什么意思，所以他以前不屑做。但他的這種辯白是蒼白無力的。因為二十世紀(jì)五六十年代，大家公認(rèn)做出結(jié)晶是最后確定合成物身份的關(guān)鍵指標(biāo), 只有在做出結(jié)晶后才能確認(rèn)最終得到了胰島素。

　　我們國家最早做出了人工胰島素結(jié)晶!其形狀和天然胰島素結(jié)晶完全一致，生物活力也和天然胰島素基本相當(dāng)。年屆九十的邢其毅院士一提到此事就非常興奮，指著人工全合成胰島素結(jié)晶照片對記者說：

　　“你看，我們最重要的東西——我們后來每次報告時都提到它——就是這幾塊結(jié)晶。這是無價之寶，國外的那兩家，不管是德國的還是美國的，都沒有照出這樣一張照片出來。”

　　除結(jié)晶外，我們還有其他非常強(qiáng)硬的數(shù)據(jù)。在A鏈合成中有重大貢獻(xiàn)的徐杰誠研究員回憶說：

　　“每一個中間體都要通過元素分析、層析、電泳、旋光測定、酶解及氨基酸組成分析，其中任何一項指標(biāo)達(dá)不到，都要進(jìn)一步提純后再進(jìn)行分析，力求全部通過。當(dāng)時我們戲稱這叫‘過五關(guān)、斬六將’。”

　　我們做得最仔細(xì)，我們的證據(jù)最強(qiáng)。我們確實可以毫不猶豫、當(dāng)之無愧地光榮宣稱：我國在世界上第一次人工合成了胰島素!

　　德、美也難說是輸家

　　但Katsoyannis也的確有資格不服氣，其實Zahn同樣也可以不服氣。他們只是出于個人的科學(xué)興趣，才領(lǐng)導(dǎo)少數(shù)幾個人，和少數(shù)幾個人合作進(jìn)行這項研究。而我們把這項工作當(dāng)重大政治任務(wù)來抓，關(guān)心者不但有相關(guān)科學(xué)家，還有北京、上海的市長，國家科委的主任，中華人民共和國的總理;參與工作的研究人員也遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于他們。他們得擔(dān)心科研經(jīng)費(fèi)問題，而我們有國家為后盾，根本無須考慮相關(guān)花銷。對于必需的合作，他們主要憑私人交情進(jìn)行;而我們可以動用而且確實動用了行政命令。

　　結(jié)晶牛胰島素人工合成工作簡介

　　結(jié)晶牛胰島素的成功合成是中國科學(xué)史上的一件大事。它和原子彈的成功試爆、人造衛(wèi) 星的上天一道，被譽(yù)為新中國科技工作者在一窮二白的基礎(chǔ)上，完全依靠自己的力量為國爭光、為中國人爭氣的“代表作”。

　　該課題于1958年下半年由中科院上海生物化學(xué)研究所的研究人員集體提出，1965年9月17日由中科院上海生物化學(xué)研究所、中科院上海有機(jī)化學(xué)所、北京大學(xué)化學(xué)系三單位協(xié)作完成。前后共花了大約七年的時間。中間經(jīng)歷過一個 短期的“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”階段，除上述三單位外，還牽涉了復(fù)旦大學(xué)生物系、北京大學(xué)生物系、北京大學(xué)化學(xué)系、中科院上海生物化學(xué)研究所、中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所、中科院藥物研究所、中科院生理研究所、中科院實驗生物研究所等單位。但是只有在調(diào)整了參加單位至三個，參加人員壓縮到二十余人時，工作才真正走上軌道，取得進(jìn)展。

　　這項工作的完成，極大的提高了我們國家的科學(xué)聲譽(yù)，對我國在蛋白質(zhì)和有機(jī)合成方面的研究起了積極的推動作用。